Actualidad · Artículo · Oncohematología
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26.02.2024 · 
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¿Sólo el ARN mensajero (ARNm) que lleva la información para codificar las proteínas es útil? ¿Son el resto de los tipos de ARN algo de lo que se podría prescindir?
La mayor parte del genoma humano (76-97%) codifica ARNs que no se traducen en proteínas. Son los denominados ARN no codificantes (ARNnc), de los que existen varios tipos como los microARN (miARN), los ARN largos no codificantes (ARNlnc) o los ARN circulares (ARNcirc). Todos ellos son un grupo heterogéneo de transcritos con un papel clave como reguladores de múltiples funciones biológicas en células y tejidos.
Además, se ha comprobado que intervienen en numerosas patologías, entre ellas el cáncer. Desde su descubrimiento, la importancia biológica de los ARNnc se ha vuelto cada vez más evidente, cambiando la perspectiva del ARN como un simple intermediario de la síntesis de proteínas hacia el ARN como molécula funcional con funciones esenciales en la regulación de la expresión genética y la organización del genoma.1-3
Los miARNs están formados por 19-24 nucleótidos y se han identificado 2,654 en el ser humano.4 Son el tipo de ARNnc que han recibido mayor atención al comprobarse su implicación en múltiples procesos biológicos, desde el desarrollo de los tejidos cardíacos a la neurogénesis.5-6
Especial relevancia cobra su participación en muchas enfermedades, entre las que destaca el cáncer.2,7 Generalmente ejercen sus funciones reguladoras postranscripcionales en las células uniéndose a la región 3'UTR de los ARNm diana induciendo su silenciamiento transcripcional o su degradación. El proceso requiere la asociación del miARN con el denominado complejo de inducción del silenciamiento (RISC) y la participación de la proteína Argonaute. Recientemente se ha probado que los miARNs pueden directamente inhibir la expresión de la proteína uniéndose a las regiones codificantes o al extremo 5’ UTR del ARNm. En cualquier caso, la consecuencia es que la proteína correspondiente a ese ARNm no se expresa.8 Se calcula que los miARN regulan la expresión de aproximadamente el 60% de los genes. Un miARN puede unirse a muchos ARNm diana y a su vez, un ARNm puede ser inhibido por varios miARN.9 Además de regular la transcripción dentro de las células, los miARN pueden actuar como moléculas de comunicación intercelular a través de su secreción en vesículas extracelulares o actuar como hormonas. Además, los que son secretados pueden activar los TLR al actuar como sus ligandos induciendo una respuesta inmune.10,11
Los miARN pueden funcionar como oncogenes o como supresores tumorales dependiendo del tipo de tumor. Los oncogénicos (oncomiRs), como miR-21 o miR-155, tienen como diana a genes supresores tumorales y los antioncogénicos, como miR-16 o miR-145, inhiben en cambio a los oncogenes. Durante muchos años se pensó que la expresión de miARN en las células tumorales estaba principalmente reducida, pero posteriormente se ha comprobado que también puede suceder al contrario.12 Algo muy llamativo es que un mismo miARN puede comportarse como supresor tumoral en algunas neoplasias y como oncomiR en otras.13 La relevancia de los miARNs en los tumores viene dada porque su expresión permite clasificarlos14 y por su valor pronóstico, ya que es posible detectarlos en diferentes fluidos corporales.15 De este modo, cambios en la actividad o los niveles de los miARNs pueden ser usados como biomarcadores diagnósticos, pronósticos o predictivos de la aparición de resistencias a los tratamientos.16 Por ejemplo, el miR-21-5p es un biomarcador pronóstico y diagnóstico ya validado en tumores como el de pulmón, mama, el colorrectal o la leucemia linfocítica crónica.2 El miR-506-3p lo ha demostrado en tipos tumorales como el de ovario, páncreas o el gástrico.2 Como hemos mencionado algunos permiten predecir la respuesta a determinadas terapias. Es el caso del miR-31-3p con los agentes anti-EGFR en el cáncer colorrectal metastásico.17
El uso de los miARNs como herramientas terapéuticas es una aproximación muy interesante que se ha ido desarrollando paulatinamente en los últimos años. Como moléculas naturales presentes per se en las células humanas, los miARN cuentan con la ventaja de poseer mecanismos preexistentes para su procesamiento y la selección de sus dianas, en contraste con la quimioterapia o los oligonucleótidos antisentido.
Hay dos tipos de estrategia en función del papel que desempeñe el miARN en el tumor en cuestión. Por un lado, el uso de anti-miARNs o de las llamadas esponjas miARN para bloquear los oncomiRs. Por otro lado, tratando de reinstaurar la expresión de los miARNs antitumorales usando los denominados mimics.2
Queda clara, por tanto, la relevancia de estos ARN que si bien no dan lugar a las proteínas son pieza clave en el correcto funcionamiento de numerosos procesos fisiológicos y celulares, y además, están involucrados en múltiples enfermedades como el cáncer.
1. The ENCODE Project Consortium. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature. 2007;447:799–816.
2. Nemeth K, Bayraktar R, Ferracin M, Calin GA. Non-coding RNAs in disease: from mechanisms to therapeutics. Nat Rev Genet. 2023 Nov 15. doi: 10.1038/s41576-023-00662-1.
3. Statello L, Guo CJ, Chen LL, Huarte M. Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):96-118.
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ES-29184 Marzo 2024
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